MS 224’te 1.Erdeşir, Parthları devirerek Sasani İmparatorluğu’nu kurdu ve Mezopotamya’yı yeniden güç merkezi yaptı. Fetihler ve Zerdüşt reformları, bölgenin kültürel mirasını İslam dünyasına taşıdı.
MÖ 20–MS 298 arasında Pers-Roma antlaşmaları, Mezopotamya’yı tampon bölge yaptı. Rhandeia ve Nisibis, ticaret ve kültürel sentezi teşvik ederek bölgenin mirasını korudu.
MÖ 63’te Roma’nın Seleukos İmparatorluğu’nu fethetmesi, Helenistik Mezopotamya’yı sona erdirdi. Bu çöküş, Parth fetihleri ve iç isyanlarla hızlandı, ancak kültürel mirası Roma’ya aktardı.